Au début du XXe siècle, il a été introduit en Afrique du Sud et en Angleterre, et est devenu invasif depuis dans cette île, aboutissant à une réduction drastique des populations de l'écureuil roux en Angleterre et au Pays de Galles. Des individus introduits dans d'autres régions d'Europe, en Italie notamment, posent depuis les années 1990 de sérieux problèmes environnementaux.
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L'écureuil gris tend à éradiquer l'écureuil roux et provoque d'importants dégâts en écorçant les arbres. L'écureuil gris a apporté un virus relativement bénin pour lui, mais fatal pour son cousin. Il détruit aussi l'habitat des écureuils roux. On comptait en 2009 2,5 millions d'écureuils gris en Angleterre pour 160 000 roux.
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Les auteurs d'un rapport publié le 23 mai 2006 à Turin estiment que l'écureuil gris américain va se propager d'
Italie (où il a été introduit en 1948 ) en
France d'ici 2030 à 2035 en provoquant probablement des dégâts environnementaux et économiques importants, à moins qu'on ne prenne des mesures adaptées. Ce rapport prévoit que les colonies italiennes de cet écureuil se développeront rapidement pour envahir la France et la Suisse dans les 25 ans à venir.